Giảm tiểu cầu do thuốc (Drug-induced thrombocytopenia – DITP) là 1 phản ứng có hại hiếm xảy ra nhưng rất nghiêm trọng. Hơn 100 thuốc có liên hệ với DITP, trong đó nhiều thuốc được sử dụng phổ biến ở trẻ em.

DITP thường không được phát hiện mà lại được quy cho sự nhiễm khuẩn hoặc nhầm lẫn với ban xuất huyết do giảm tiểu cầu miễn dịch (immune thrombocytopenic purpura - ITP).

Bài báo trên Paediatric Pharmacotherapy đã cung cấp cái nhìn khái quát về các cơ chế của DITP, mô tả các báo cáo gần đây về tác dụng có hại này ở trẻ em, cung cấp thêm các nguồn cho việc đánh giá và quản lý bệnh nhân.

Định nghĩa và các cơ chế được đề nghị

DITP xảy ra khi dùng thuốc dẫn đến sự thanh thải nhanh tiểu cầu qua hệ lưới nội mô và không liên quan đến sự ức chế sản xuất tiểu cầu. Bệnh nhân xuất hiện các đốm xuất huyết và vết thâm tím, thường đi kèm triệu chứng giả cúm (sốt, rét run, buồn nôn, nôn). Một ít ca sẽ diễn tiến đến giảm tiểu cầu nặng (lượng tiểu cầu ít hơn 20.000/mm³) và xuất huyết nghiêm trọng. DITP đã gây tử vong trong một vài ca hiếm gặp.

Hiện nay có 6 cơ chế được đề nghị cho DITP. Hầu hết trường hợp DITP là kết quả của việc sản xuất kháng thể gắn kết với kháng nguyên đặc hiệu (epitopes) trên glycoprotein bề mặt tiểu cầu. Các thuốc nhạy cảm gắn kết với cả kháng thể và bề mặt tiểu cầu, thành lập các liên kết chặt chẽ với phức hợp glycoprotein IIb/IIIa hay Ib/V/IX  (thụ thể chủ yếu của fibrinogen và yếu tố von Willibrand). Kháng thể phụ thuộc thuốc thường tăng lên sau 5 – 14 ngày sử dụng thuốc, nhưng có thể xảy ra trễ hơn khi sử dụng thuốc không liên tục. Triệu chứng nói chung bắt đầu hồi phục trong vài ngày ngưng dùng thuốc, và lượng tiểu cầu trở lại bình thường trong vòng 1 tuần. Mặc dù kháng thể phụ thuộc thuốc có thể tồn tại nhiều tháng đến nhiều năm, nhưng sự giảm tiểu cầu sẽ không tái phát trừ khi sử dụng lại thuốc.

Chẩn đoán

Trong năm 1998, George và cộng sự đã đề ra bộ tiêu chuẩn để đánh giá các bản báo cáo DITP và các mức độ chứng cứ cho việc chứng minh một thuốc là nguyên nhân của sự giảm tiểu cầu trên từng cá thể bệnh nhân. DITP được xác định khi việc dùng thuốc dẫn đến giảm tiểu cầu (lượng tiểu cầu ít hơn 100.000/mm³) và phải hồi phục hoàn toàn sau khi ngưng thuốc. Ngoài ra, cần loại trừ nguyên nhân từ các thuốc sử dụng đồng thời.

Heparin

Sự giảm tiểu cầu do cảm ứng heparin qua trung gian miễn dịch (HIT) được báo cáo gây ra DITP phổ biến nhất. Không như các ca DITP khác, HIT hiếm khi gây xuất huyết và có thể dẫn đến huyết khối. Việc chuẩn đoán HIT nên được xem xét ở bất kì bệnh nhân nào giảm hơn 30-50% lượng tiểu cầu sau khoảng 5-14 ngày điều trị. Phản ứng có hại này sẽ xuất hiện nhanh hơn (1-2 ngày) ở các bệnh nhân trước đây đã sử dụng heparin. Cơ chế của HIT rất phức tạp. Kháng thể phụ thuộc heparin kết hợp với phức thành lập bởi heparin và yếu tố 4 của tiểu cầu, hoạt hóa tiểu cầu thông qua thụ thể FcγIIa. Các tiểu cầu được hoạt hóa sẽ phóng thích các vi hạt tạo thrombin. Việc chẩn đoán có thể dựa trên xét nghiệm miễn dịch để phát hiện kháng thể hoặc xét nghiệm chức năng để đánh giá độ hoạt hóa tiểu cầu.

Người ta ước lượng rằng 5% người trưởng thành sử dụng heparin sẽ có HIT. Biến cố ở bệnh nhi ước tính chỉ 0.5-1.5%. Trong năm 2008, Schmitz và cộng sự mô tả HIT ở một bé trai 15 tuổi giãn cơ tim sử dụng heparin để phòng ngừa huyết khối. Sau 4 tuần điều trị, bệnh nhân giảm đột ngột lượng tiểu cầu khoảng 50%. Trong khi chờ đợi xét nghiệm miễn dịch chẩn đoán xác định HIT, tình trạng bệnh nhân trở nên xấu hơn, cần phải ghép thiết bị hỗ trợ tâm thất trái (LVAD). Heparin tiếp tục được sử dụng trong suốt thời gian đặt LAVD, nhưng được thay thế bằng argatroban khi kết quả xét nghiệm chẩn đoán HIT dương tính. Bệnh nhân sau đó được chuyển sang warfarin. Heparin được sử dụng tiếp trong suốt thời gian ghép tim mà không có biến chứng thêm nữa.

Năm ngoái, Maurer và cộng sự báo cáo một trường hợp HIT ở bé gái 11 tuổi, béo phì, sử dụng heparin theo sau bởi enoxaparin để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) phát sinh khi bé được đưa vào bệnh viện vì viêm thùy phổi. Vào ngày điều trị thứ 16, bé bị giảm tiểu cầu cấp tính và huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát ở cả 2 chân, thuyên tắc mạch phổi hai bên. Xét nghiệm miễn dịch HIT dương tính. Bệnh nhân sử dụng bivalrudin, sau đó là warfarin và fondaparinux. Bé tiếp tục tiến triển bệnh huyết khối cho tới khi ổn định nhờ argatroban và warfarin. Sau đó, chuyển sang sử dụng warfarin, bé đáp ứng tốt và xuất viện vào ngày thứ 141.

Thuốc trị động kinh

Nhiều thuốc trị động kinh đi kèm với DITP. Acid valproic là một trong những nguyên nhân được báo cáo thường xuyên nhất. Trong năm 2008, Nasreddine và Beydoun đã tiến hành một thử nghiệm tiền cứu, mù đôi, đa trung tâm để đánh giá ảnh hưởng của nồng độ đáy của acid valproic đối với lượng tiểu cầu. Đánh giá trên tổng cộng 851 nồng độ acid valproic và lượng tiểu cầu đi kèm của 265 bệnh nhân từ 10 đến 75 tuổi. Có 17% bệnh nhân bị giảm tiểu cầu ít nhất 1 lần. Xác suất của giảm tiểu cầu có tương quan mạnh với nồng độ đáy của acid valproic. Không có bệnh nhân nào bị xuất huyết nghiêm trọng, nhưng có 5% phải ngưng thuốc do giảm tiểu cầu. Tất cả bệnh nhân đều hồi phục sau khi ngưng thuốc hoặc giảm liều. Mối quan hệ đáp ứng – liều dùng và khả năng một số bệnh nhân dung nạp khi tiếp tục điều trị cho thấy đây không thể là một dạng DITP  qua trung gian miễn dịch.

Mặc dù được báo cáo trước đây ở một số người trưởng thành, giảm tiểu cầu do levetiracetam gần đây được mô tả ở một bé 6 tuổi.  Bệnh nhân được cho sử dụng levetiracetam vì cơn động kinh đi kèm với huyết khối tĩnh mạch não. 5 tuần sau khi bắt đầu trị liệu, bé nổi đốm xuất huyết trên da và niêm mạc. Các xét nghiệm không có gì đáng chú ý ngoài sự giảm tiểu cầu. Hút dịch tủy xương chỉ cho thấy tăng tế bào nhân khổng lồ. Không tìm thấy nguyên nhân nào khác nên bệnh nhân được cho ngưng dùng levetiracetam. Trong vòng nhiều ngày, lượng tiểu cầu bắt đầu tăng và bình thường trở lại sau 4 tuần.

Vancomycin

Dili và cộng sự gần đây đã mô tả 1 ca DITP liên quan tới việc sử dụng vancomycin ở trẻ sinh non (32 tuần thai). Vancomycin được sử dụng ở 25 ngày tuổi và tiếp tục dùng khi kết quả cấy máu cho thấy nhiễm staphylococcus coagulase (-). Sau 7 ngày điều trị, lượng tiểu cầu của bệnh nhân giảm xuống còn 47.000/mm³. Sự đông máu và nồng độ interleukin- 6 đều bình thường. DITP được chẩn đoán và ngưng sử dụng vancomycin, mặc dù không phát hiện ra kháng thể kháng tiểu cầu phụ thuộc vancomycin. Tiểu cầu bắt đầu tăng sau 3 ngày, đạt đến 337.000/mm³ trong vòng 10 ngày.

Imipramine

Trong năm 2009. Askoy và cộng sự đã báo cáo 1 ca bất thường bị giảm tiểu cầu do thuốc qua trung gian miễn dịch gây ra bởi Imipramine. Bé trai 5 tuổi được điều trị chứng ADHD (attention-deficit-hyperactivity disorder) bằng imipramine 10 mg/ngày. Sau 1 tuần, bé được ghi nhận có đốm xuất huyết ở cả 2 chân. Đếm tiểu cầu vào vào thời điểm đó đạt 18.000/mm³. Không có những bất thường khác.  Có sự gia tăng các tế bào nhân khổng lồ trên kính phết dịch tủy xương. Ngưng sử dụng Imipramine, bệnh nhân được điều trị với methylprednisone. Trong vòng 1 tuần, tiểu cầu tăng lên 391.000/mm³.

Pantoprazole

Nhiều ca báo cáo về thuốc ức chế bơm proton gây giảm tiểu cầu ở người trưởng thành được công bố, nhưng Miller và cộng sự gần đây báo cáo một ca bệnh nhi đầu tiên. Bé gái 9 tuổi sinh vào 38 tuần thai, được chẩn đoán giảm sản tâm trái và trải qua quá trình Norwood. Quá trình hậu phẫu của bé diễn biến phức tạp do nhiễm khuẩn và đông máu nội mạch rải rác. Suốt quá trình hồi phục, bé được chỉ định pantoprazole để dự phòng loét do stress. Ở ngày thứ 75, liều dùng pantoprazole tăng gấp đôi tới 1 mg/kg/12 giờ. Sau 6 ngày, tiểu cầu giảm còn 37.000/mm³. Không có chỉ số xét nghiệm bất thường khác. Pantoprazole được ngưng sử dụng và thay thế bằng omeprazol 1mg/kg/ngày. Tiểu cầu bắt đầu tăng trong vòng 4 ngày. Mặc dù mối quan hệ nhân quả không được thiết lập chắc chắn, tác giả đề nghị bác sĩ lâm sàng nên chú ý khả năng gây giảm tiểu cầu ở bệnh nhân sử dụng pantoprazole.

Quản lý DITP

Bệnh nhân bị các vết bầm tím và xuất huyết hiếm khi cần chữa trị ngoài việc ngưng thuốc. Ở những người bị giảm tiểu cầu nghiêm trọng có thể cần truyền dịch để tránh diễn tiến xuất huyết phổi và nội sọ. Corticosteroid, globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch, và truyền dịch được sử dụng để kiểm soát DITP, nhưng không có nghiên cứu đầy đủ để làm rõ lợi ích từ các liệu pháp này. Một khi xác định được nguyên nhân do thuốc, bệnh nhân và gia đình nên ý thức tránh dùng thuốc này trong tương lai.

Tóm lại, mặc dù không được báo cáo phổ biến ở trẻ em, DITP có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng. Khả năng bị DITP có thể xét đến ở bất kì bệnh nhân nào bị giảm tiểu cầu đột ngột.

Nguồn: http://www.medscape.com/viewarticle/733695